Marko Anderluh je profesorem farmaceutické chemie na Fakultě farmacie Univerzity v Ljubljani, kde působí jako vysokoškolský učitel a výzkumník.Ve své vědecké práci se zabývá návrhem a syntézou bioaktivních molekul, jejich biologickým testováním a optimalizací vlastností pro potenciální léčiva.
Abstrakt:
V první části přednášky se zaměřím na náš výzkum návrhu inhibitorů DNA gyrázy. Soustředili jsme se na nové inhibitory bakteriální topoizomerázy II (NBTIs), které stabilizují jednovláknové zlomy DNA vytvářené DNA gyrázou. Přestože je tato třída látek známa již téměř dvě desetiletí, jejich přesný mechanismus účinku zůstával dosud hypotetický. Za účelem jeho objasnění jsme navrhli malou knihovnu NBTI s vylepšenou vazebnou částí k DNA gyráze, což vedlo k nízkonanomolární inhibici a velmi silné antibakteriální aktivitě. Tyto sloučeniny stabilizují jednovláknové štěpné komplexy a podařilo se nám získat krystalovou strukturu, ve které se NBTI váže na komplex gyráza–DNA v jediné konformaci bez zjevné statické neuspořádanosti. Tato struktura přímo potvrzuje dříve předpokládaný mechanismus účinku NBTI a ukazuje, že stabilizují jednovláknový zlom prostřednictvím asymetrické interkalace spojené s posunem štěpitelného fosfátu. Krystalová struktura dále odhalila, že atom chloru vytváří halogenovou vazbu s karbonylovými skupinami páteře dvou symetricky uspořádaných zbytků Ala68. Pokud je nám známo, takováto tzv. symetrická bifurkační halogenová vazba dosud nebyla v biologickém systému popsána. Z této více chemicko-biologické části výzkumu jsme přešli k práci blíže zaměřené na medicinální chemii, kde jsme optimalizovali účinnost NBTI a snížili jejich inhibici hERG. Nakonec jsme provedli in vivo studie (myší model infekce stehna), které prokázaly účinnost našich sloučenin v podmínkách in vivo.
V druhé části přednášky představím naše výsledky v oblasti návrhu účinných a selektivních inhibitorů galektinu-8. Připravili jsme sérii 3-substituovaných derivátů D-galaktalu, 3-laktolygalaktosidů a 3-triazolyl-1-thiogalaktosidů jako inhibitorů galektinu-8 a studovali vliv různých substitucí na jádře D-galaktózy a D-galaktalu na afinitu a selektivitu vůči galektinu-8. Syntetická data byla podpořena strukturálními studiemi, které umožnily jemné doladění návrhu léčiv. Nakonec představím novou optimalizovanou cílenou knihovnu D-galaktosidů, která poprvé dosáhla nanomolární hodnoty Kd vůči galektinu-8. Zejména ukážu nedávno publikovaná data popisující, jak jsme této afinity dosáhli pomocí nových D-galaktosidů vytvářejících nekonvenční kation-π interakce s Gal-8N. Zmíněna budou také data naznačující možné využití galektinu-8 například u keratitidy způsobené bakterií Pseudomonas aeruginosa a u dalších onemocnění.